CASE RECORDS of the MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITALに学ぶ会 Case 12-2023

A 44-Year-Old Woman with Muscle Weakness and Myalgia 25.04.2023

　44歳の女性がM.G.H.のリウマチ科に近位筋の脱力と筋肉痛を主訴に来院されました。本例は5年前に多発関節炎と血清抗CCP抗体陽性、リウマチ因子陽性、血沈亢進によりRheumatoid Arthritis RAと診断されて自己療法により症状は消失しています。４年前に朝のこわばりと関節痛が出現してhydroxychloroquine投与が開始されて、3年前に皮疹のためにmethotrexateに変更されました。朝のこわばりと痛みが再燃して更にleflunomideに変更され症状は消失しています。6か月前に上肢、大腿の筋肉痛、全身倦怠感が出現しました。筋肉痛は運動で増悪して一日の終わりに最悪となります。手足のしびれも訴えましたが、朝のこわばりと小関節の疼痛はありませんでした。3か月前に他院のリウマチ科で血清CK422(-150), LDH509(-210), ANAx320, 抗U1-RNP抗体陽性でしたがC3, C4値は正常、抗dsDNA抗体、抗Smith抗体は何れも陰性でした。2か月前にazathioprineが追加投与されてM.G.H.リウマチ科に紹介されて来院しました。来院時に患者は継続する筋肉痛としびれを手足に訴えましたがazathioprineが投与されてから上肢の可動制限は消失しました。2週間前には上肢、手指の攣縮が出現しています。既往歴には眼球突出を合併するGrave’s diseaseがありmethimazoleが2年間投与されました。続いて放射性ヨードによる照射が11年前に実施されました。その後に甲状腺機能低下症を合併しています。潜在性結核に対して3か月間のisoniazid, rifampinが投与されています。9年前に副甲状腺機能低下症が指摘されています。現内服薬はazathioprine, levothyroxine, calcium supplements, calcitriolです。calcium supplements の内服方法と量については不確実です。アメリカ国外に暮らして時々ボストンに治療のために訪れています。職業は技術者で母親と暮らしています。機会飲酒家で、喫煙家、違法薬の使用歴はありません。兄弟にsystemic lupus erythematosus(SLE)例がいます。バイタルに異常なく、軽度の眼球突出を認めて顔面に色素沈着を認めます。関節に可動制限なく、疼痛・関節炎を認めませんでした。頚部と股関節にのみ筋力低下が明らかで、感覚障害はありませんでした。

　DIFFERENTIAL DIAGNOSIS　M.G.H.内科のBolster先生の解説です。

1. RHEUMATOID ARTHRITIS(RA)  まずはRAの診断は正しかったのでしょうか。抗

CCP抗体陽性はRAの診断に特異度95%に達するそうで、リウマチ因子陽性と併せると98%と報告されています。臨床経過から考えてもRAの診断に間違いなさそうです。では

今回発症した近位筋の筋力低下と筋肉痛はRAで説明可能でしょうか。　

• AUTOIMMUNE DISEASE　本例の既往歴にはGraves’ disease, hypoparathyroidism,

RAが、家族歴にはSLEがあり 自己免疫体質がありそうです。RAに加えて他のrheumatic diseaseが合併するoverlap syndromeが考えられるでしょうか。例えばSLE, idiopathic inflammatory myopathy, Shögren’s syndrome, systemic sclerosisですがShögren’s syndrome, systemic sclerosisはいずれも臨床像からは否定的です。

• OVERLAP SYNDROME OF RHEUMATIC ARTHRITIS AND SLE　SLEは抗dsDNA抗体、抗Smith抗体が何れも陰性で、補体値にも異常を認めず、それらしくありません。
• OVERLAP SYNDROME OF RHEUMATIC ARTHRITIS AND IDIOPATHIC INFLAMMATORY MIOPATHY　筋力低下、筋肉痛を症状として抗Jo-1抗体が陽性、

筋由来の酵素が血清で高値となる、皮疹（Gottron’s papule, Gttron’s sign, heryotrope rash）、

食道運動異常などが合併する一連の症候群です。Juvenile dermatomyositis, inclusion-body myositis, dermatomyositis, immune mediated necrotizing myositis, antisynthetase syndrome, polymyositis等が含まれますが、いずれも臨床像が異なります。

• MIXED CONNECTIVE-TISSUE DISEASE　どちらかといえばむしろRA overlap syndromeのほうがそれらしいと思われます。
• INFILTRATIVE DISEASE　amyloidosisとsarcoidosisが鑑別診断の候補となりますが病像がことなります。
• MEDICATION　内服歴の幾つかはmyopathyを合併しますが経時的・臨床的に否定されます。
• INFECTIONS　細菌・ウィルス・真菌感染症の多くが筋力低下、筋肉痛を合併しますが、何より発熱を伴うなど、臨床像が異なります。

9)METABOLIC DERANGENENT　metabolic myopathyはcarbohydrate, lipid, purine などの代謝異常により近位筋の脱力をきたすことが知られていますが、本例についてはもっと若年期に発症していただろうと想像されます。近位筋の脱力はvitamin D, リン、Caの不足で発症しますし、甲状腺機能亢進症・低下症でも合併します。本例には加えて麻痺症状や攣縮も見られ、筋肉、神経両者に関わる病態を考えなければなりません。この点、甲状腺機能低下症は当てはまる病態です、現在投与されているlevothyroxine量が少なすぎる可能性も残ります。この点、彼女は副甲状腺機能低下症も有しており、やはりCa投与量が少ない可能性も考慮されます。筋肉痛、CK高値も説明可能です。総合的に見て副甲状腺機能低下症による低Ca血症が原因として最も疑わしいと感じます。

DISCUSSION OF ENDOCRINOLOGY MANAGEMENT

　Grinspoon先生：治療はcalciumgluconateの静脈内投与で開始されました。本例の副甲状腺機能低下症の原因は明らかでありませんが、一般には頸部手術、浸潤性もしくは破壊性病変、自己免疫疾患、遺伝性・発育障害によります。本例はGraves’ diseaseに対して照射歴があり、関連する副甲状腺機能低下症の発生報告が稀ながらあります。副甲状腺機能低下症例では25-hydroxyvitamin Dから1, 25-hydroxyvitamin Dへの変換が障害され、calcitriol(synthetic 1, 25-hydroxyvitamin D)の投与が必要となります。本例には結局calcium citrate-cholecalciferol とcalcitriolの経口投与がされて血清Ca値の正常化が維持されています。副甲状腺機能低下症の治療の難しいところは、PTH低値下で遠位尿細管Ca再吸収がされず、結果として尿中Caが高値となり尿路結石を生じることです。サイアザイドが尿細管でのCa分泌を阻害することが知られていますが本例には投与されませんでした。PTHの補充療法が現状では期待できる治療法の一つです。

RHEUMATOLOY DIAGNOSITIC TESTING

  Miloslavsky先生：当初我々は本例にidiopathic inflammatory myopathyを疑っておりました。しかし低Ca血症を伴う副甲状腺機能低下症においても筋攣縮、筋麻痺、彼女の筋症候は説明がつきます。甲状腺機能亢進症による筋症の多くではCK値は正常で一方、副甲状腺機能低下症においてはCK値が上昇します。という訳で副甲状腺機能低下症による筋症として本例は症状とCK値をモニターすることで治療が開始されました。しかし、本例は症状から入院となりましたし、無治療のidiopathic inflammatory myopathyは死亡率も高く更に、本例が国外で生活していることを考慮してidiopathic inflammatory myopathyについては踏み込んで精査がされました（このくだりは良く解らん？）。”myositis panel”による各種筋炎関連の自己抗体が調べられて何れも陰性でした（46％が陰性だとする報告もあり）。更に大腿のMRI検査、EMG検査もしましたが陽性所見は得られませんでした。という訳で筋生検の適応無しと判断されました。Ca補充療法により本例の症状は速やかに消失して退院時のCK値は227でした。azathioprineは中止してRA緩解維持にleflunomaideを再開しました。PTH補充療法はしていません。Ca感受性受容体に対する遺伝子検査や副甲状腺機能低下症に関連する遺伝子変異の検索をお勧めしています。

  今回の症例はRAを主病態とする自己免疫体質が明らかな症例にmyopathyが合併したと説明されます。当然の如く新たなrheumatic disease特にidiopathic inflammatory myopathy の合併がすぐに頭を過ります。ところが過去から診断されているhypoparathyroidismの治療calcium supplements療法が不十分で低Ca血症による症状だったというオチでした。我々の日常診療ではルーチンに検査される血清Ca値の異常からすぐに気づく病態だよなぁ、rheumatic disease 一般の鑑別診断・解説はN ENGL J MED用に作られたプロセスみたいだな、などと穿った見方をしてしまう私がひねくれものなのでしょうか？でもやっぱり勉強になりました。

　＜　伊東ベテランズ　川合からの報告です　＞