CASE RECORs of the MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITALに学ぶ会Case 6-2023

 A 68-Year-Old Man with Recurrent Strokes 28.02.2023

　68歳の男性が混迷の増悪を主訴にM.G.H.に入院しました。そもそもは7.5週間前に失語症で発症、他院に入院しました（NIHSS3点）。既往歴に高血圧、脂質異常症があり、糖尿病、肥満があります。18年前に心筋梗塞をしています。当時心房細動も指摘されてワーファリンを何年も内服していましたが10年前に中止しています。画像診断：CT／MRIでは大動脈弓とその分枝に石灰化・動脈硬化を認めます。小さな新旧の多発梗塞巣を両側脳に認がめました。DAPTによる治療が開始されます。これ以後抗凝固薬も併せて使用されますが本例は失語、麻痺、他多彩な巣症状を繰り返し結果4回の入退院を繰り返します。そして今回、混迷の悪化、服薬困難・嚥下障害が出現しました。バランスをとることも困難です。追加既往歴として40年の喫煙歴とマリファナ吸引歴がありますが飲酒は稀です。家族歴で父親が40台で心筋梗塞をしています。来院時の服薬はenoxaparin, aspirin, atorvastatin, metforminです。薬剤アレルギーはありません。診察するとバイタルに特記事項なく、BMIは25.1。神経学的には中等度の認知障害、右側の不全麻痺がありますが会話はOKです。一般検査所見に特記すべきことなく、D-dimerが912(<500)、lupus anticoagulant, cardiolipin antibodyやβ2-glycoplrotein1 antibodyは何れも陰性でした。抗核抗体が160x、speckled patternです。頭部MRI所見では両側の白質病巣と両側大脳深部に新旧混在する小さな多発梗塞巣を認めました。

　M.G.H.神経内科のSinghal先生から鑑別診断と解説がされます。MECANISMS OF STROKEとして①Small-Vessel Disease,②Cardioembolism, ③Large-Artery Atherosclerosis, ④Unditermined and Other Causeと考察します。①はlacunar sydromeとして知られ、通常は”single infarcts”です。 ②では”wedge shaped and larger”が通常です。③を考えるなら本例は動脈硬化の危険因子が多で、画像診断でも大動脈の石灰化を認めますが、狭窄、血管腔の変化等は明らかでありません。④について考えれば本例はまさしく”cryptogenic embolic stroke of undetermined sauce ”といえます。そして本例の特徴は画像診断にみられる所見かもしれません。即ち”embolic shower”が例えば左房内血栓が原因で起こる場合は比較的皮質側に病巣がかかるのに、本例では反して大脳深部に病巣が多発しており、血栓は（細）動脈が起因するのでないかと疑われます。

　というわけで本例は恐らくSMALL VESSEL CEREBRAL ARTERIOPATHYがあることが予想されます。更に踏み込んで上記病態を原因についてApproach to Diagnosisを考えます。鑑別は広範ですがまとめると①Infection、②Inflammatory disease、③Brain cancer、④Other cancer with paraneoplastic syndrome、⑤Monogenic condition、⑥Exposure to radiation, Use of vasoconstrictive drugsがあげられます。 これらのうち ③の脳原発悪性腫瘍ではIntravascular lymphomaとGliomatosis cerebriが考えられます。⑤の遺伝性疾患で本例の臨床像に類似する疾患として、NOTCH3遺伝子変異が原因として明らかとなったCerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy(CADASIL)、もう一つTREX1遺伝子変異が原因として明らかになっているRetinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic manifestation(RVCL-S)の可能性が指摘されましたが、通常は25～50歳の発症で進行も比較的緩徐だそうです。結局これらの中から可能性のある２つが取り上げられます。まずはPrimary Angiitis of Central Nervous System(PACNS)です。本例に類似した病像となりますが、本例にみられなかった頭痛を伴うことが多いと報告されます。髄液所見でリンパ球主体の細胞増加を認め、確定診断には脳生検による病理組織所見が必要となります。 もうひとつがParaneoplastic Vasculitisで、本例の画像診断で肺癌が疑われることを考慮するとより可能性があると思われます。 一般に脳卒中患者の10%に悪性腫瘍が合併するといわれ、一方悪性腫瘍の初発症状の5%が脳卒中であると報告されています。病態生理は血管内皮に対する免疫反応、腫瘍細胞から放出されるproinflammatory cytokinesによる内皮障害、腫瘍タンパクの沈着物や腫瘍抗原を含む免疫複合体が血管壁に触れることに対する過反応などが推察されています。

　本例では追加画像としてIntracranial Vessel-Wall MRIが実施されて両側中大脳動脈M1部分と右頸動脈抹消の中心性信号強度が認められました。髄液所見ではタンパク80mg/dl、

細胞数31（リンパ球97%）でした。生検で原発性肺癌と左腎乳頭線種が診断されて、最終診断は診断は原発性肺癌を背景にした種腫瘍関連血管炎（paraneoplastic vasculitis）による多発脳梗塞となりました。治療としてステロイドパルス療法を始めとした免疫抑制療法が実施されます。抗血小板、抗凝固療法も継続されます。肺癌に対して照射が実施されました。しかし経過中肺塞栓症を合併して最終的に緩和ケアが選択されて亡くなります。剖検が得られて、治療後の細動脈血管炎所見を認めました。PACNS、他の血管炎を示唆する所見は明らかでありませんでした。

　築地先生の御指摘のごとく、本例の診断は悪性腫瘍（原発性肺癌）を背景にした凝固亢進状態が主因となる多発脳梗塞だろういう結論に読者の誰もが理解されると思います。私なんかは単純ですからすぐに、“原発性肺癌に合併したトルーソー症候群だな”と納得して終わりです。本論文の解説に実はトルーソー症候群／Trousseau’s syndromeという名詞はついに最後まで出てきません。Trousseau先生は“固形癌に合併する表在静脈にみられる反復性・遊走性血栓症”を1865年に初めて報告したとされています。そして現状では悪性腫瘍に合併した凝固亢進状態とそれに関連した病状（多発脳梗塞など）をトルーソー症候群と呼称する傾向が臨床現場にあるようです。今回、悪性腫瘍に合併する多発脳梗塞の本態は必ずしも単純でなく、更にその研究・考察については“随分進化しているもんだ！”と、本例の診断名paraneoplastic vasculitisとsmall vessel cerebral angiopathyという呼称と併せて感心させられるばかりでした。今回も大変勉強になりました。　

＜伊東ベテランズ　川合からの報告です＞